De verdeling van energiefabrieken in de zenuwen: de rol van kinesins in de neurodegeneratie bij MS

Belang

Hersencellen onderscheiden zich van andere cellen in het lichaam door hun extreem lange uitlopers, axonen, die langer dan een meter kunnen worden (Figuur 1). Om deze axonen in leven te kunnen houden, zijn zij volledig afhankelijk van een transportsysteem, waarmee ladingen vanaf het cellichaam naar de verste uitlopers worden vervoerd en weer terug. Dit transport wordt uitgevoerd door motoreiwitten die aan buizen, de microtubuli, kunnen binden en door hun vorm te veranderen zich daarlangs voortbewegen (Figuur 2). Als dit transport minder efficiënt werkt, zijn de hersencellen gevoeliger voor schade. Dit mechanisme speelt een rol in een groot aantal neurologische aandoeningen, waaronder MS.

Methode

In ons onderzoek hebben bekeken wat de rol is van bepaalde motoreiwitten in een model voor MS. Om het transportsysteem beter te kunnen bestuderen hebben we een bijdrage geleverd aan de ontwikkeling van een nieuwe vorm van microscopie. Met deze techniek kan het transportsysteem in de cel in groot detail in kaart gebracht worden. Bij superresolutiemicroscopie of STORM, wordt de positie van elk lichtgevend molecuul in de cel wiskundig berekend. Al de berekende coördinaten worden vervolgens op een kaart weergegeven, waardoor een beeld van de cel ontstaat met een ongekend hoge resolutie.

 

Resultaat

Ons onderzoek toont aan dat het transportsysteem in zenuwen erg geavanceerd is. Als er de helft minder van een bepaald transporteiwit aanwezig is, heeft dit geen effect. Het verlies aan motoreiwit wordt dus via andere routes opgevangen. Zenuwen gebruiken het transportsysteem om de energiefabrieken van de cel, de mitochondria, te verplaatsen naar de uitlopers waar veel energie wordt verbruikt. Het lijkt er op dat dit mechanisme in MS niet meer goed functioneert. De efficiëntie van het transportsysteem neemt dus af. Tegelijkertijd neemt het energieverbruik van de cel juist toe door verlies van de isolerende myeline. Dit leidt ertoe dat de hersencel plaatselijk energietekorten krijgt. Dat geeft niet direct problemen, de cel heeft lokale reserves. Maar als deze situatie te lang bestaat, zal dit uiteindelijk leiden tot de dood van de hersencel.

Impact

Begrijpen hoe het transportsysteem in onze zenuwuitlopers werkt kan leiden tot een beter begrip van de klinische achteruitgang die we zien bij MS patiënten. Op de lange termijn zullen geneesmiddelen waarmee de efficiëntie en stabiliteit van het transportsysteem kan worden verbeterd, er toe kunnen leiden dat deze achteruitgang vertraagt of zelfs gestopt kan worden. En dat is het uiteindelijke doel van ons onderzoek.

 

Prof.dr. C.C. Hoogenraad (UU, Utrecht) en prof.dr. R.Q. Hintzen (ErasmusMC, Rotterdam) - 09-691MS

€ 249.655,- voor 4 jaar, afgerond in 2016


Publicaties

Van den Berg R, Hoogenraad CC (2012). Molecular motors in cargo tracking and synapse assembly. Advances in Experimental Medicine and Biology 970:173-96.

Jaarsma D, Van den Berg R , Wulf P.S., Van Erp S, Keijzer N, Schlager M, De Graaff E, De Zeeuw CI, Pasterkamp J, Akhmanova A, Hoogenraad CC (2014). A role for Bicaudal-D2 in radial cerebellar granule cell migration. Nature Communications 5: 3411.

Van den Berg R, Laman JD, Van Meurs, M, Hintzen RQ, Hoogenraad CC (2016). Rotarod motor performance and advanced spinal cord lesion image analysis refine assessment of neurodegeneration in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neuroscience Methods 262:66-76.