Immunogenicity of recombinant interferon beta aggregates

Immunogenicity of recombinant interferon beta aggregates

Recombinante humane eiwittenvormentegenwoordig een belangrijke klasse van geneesmiddelen.Recombinant humaan interferon beta (rhIFNβ) is één van detherapeutische eiwitten die op dit moment verkrijgbaar zijn. RhIFNβvermindert het aantal relapses (terugvallen)in de tijd en de hoeveelheid beschadigingenin de hersenen bij relapsing-remitting (intermitterende) vormen van multiple sclerose.Na langdurige behandeling met het medicijn maakt een aanzienlijk deel van de patiënten antistoffen aan tegen het eiwit. Normaliter begint de immuunreactie met het ontstaan van bindende antistoffen (binding antibodies; BABs) die mogelijk de klaring van het medicijn beïnvloeden, gevolgd door neutraliserende antistoffen (neutralizing antibodies; NABs) die de biologische activiteit van het eiwit aantasten. Men zou een dergelijke immuunreactie niet verwachten, aangezien menselijke eiwitten in principe worden getolereerd door het menselijk immuunsysteem.Toch treedt deze immunogeniciteit vaak op bij therapeutische eiwitten en verschillende factoren zijn hierbij van belang, zoals de kenmerken van de patiënt, de toedieningsdosis en -route, en de structuur en formulering van het eiwit. Bovendien wordt gedacht dat eiwitaggregaten (eiwitklonteringen) een belangrijke rol spelen in de immunogeniciteit van rhIFNβ. Om de relatie tussen eiwitstructuur en ongewenste immunogeniciteit te onderzoeken, zijn transgene modellen ontwikkeld die immuuntolerant zijn voor het eiwit. Dit proefschrift had als doel om mechanistisch inzicht te krijgen in de relatie tussen aggregatie van rhIFNβ en de immunogeniciteit van dit eiwit (Hoofdstuk 1).

Hoofdstuk 2 is een literatuurstudie van de rol die aggregaten spelen in de immunogeniciteit van rhIFNβ in patiënten met MS.Behandeling van MS patiënten met rhIFNβ kan bindende en neutraliserende antistoffen opwekken, waarbij laatstgenoemde de therapeutische werking van het eiwit remmen.Het percentage patiënten dat BABs en NABs vormt varieert tussende verschillende commerciële rhIFNβ producten, net als de hoeveelheid antistoffen die de producten opwekken en de tijdsduur die deantistoffen aanwezig blijven. De frequentie van antistoffen tegen rhIFNβ-1b is hoger dan tegen rhIFNβ-1a, vermoedelijk als gevolg van verschillen in eiwitstructuur en hoeveelheid aggregaten. Verscheidene aspecten van de immunogeniciteit van rhIFNβ in patiënten met MS worden besproken, waarbij de bijdrage door aggregaten in het bijzonder wordt uitgelicht.