Neurosteroiden als neuroprotectieve, pro-myelinisatie en ontstekingsremmende factoren in MS

Belang

MS komt meer voor bij vrouwen dan mannen en het ziekteverloop verschilt tussen beide geslachten. Zwangerschap beschermt tegen aanvallen van MS, terwijl juist na de bevalling het risico van een aanval van MS toeneemt. Geslachtshormonen lijken dus een belangrijke rol te spelen in MS. Inderdaad laten recente klinische trials zien dat de toediening van geslachthormonen het beloop van MS gunstig beïnvloeden.

Methode

Geslachtshormonen zoals oestrogenen, progesteron en testosteron worden niet alleen door de geslachtsorganen en de bijnieren geproduceerd, maar worden ook in de hersenen aangemaakt. Wanneer ze in de hersenen worden aangemaakt heten ze ‘neurosteroïden’. Er is weinig bekend over de functie van neurosteroïden in de hersenen, maar we weten wel dat ze belangrijk zijn bij de ontwikkeling van zenuwcellen en gliacellen (ondersteunende hersencellen) en dat neurosteroïden zenuwcellen tegen schade beschermen en herstel bevorderen. Recent vonden we dat in de hersenen van mensen met MS dat de hoeveelheden enzymen die betrokken zijn bij de aanmaak van progesteron en oestrogeen veranderd zijn. Er zijn verschillen tussen normaal-ogend hersenweefsel en gebieden met ontstekingen en met remyelinisatie (herstel van myeline). Deze veranderingen suggereren dat oestrogenen, progesteron en testosteron de ontstekingsactiviteit kunnen remmenen de remyelinisatie zouden kunnen bevorderen. Wij testen nu op ontstekingscellen en gliacellen die worden geïsoleerd uit hersenweefsel of deze hormonen inderdaad dit effect hebben. Dit weefsel is afkomstig van mensen die hun hersenen na overlijden ter beschikking hebben gesteld voor onderzoek aan de Nederlandse Hersenbank. In aanvulling op de metingen van de hoeveelheden enzymen die steroiden maken, meten we ook de concentraties van de neurosteroïden zelf in de hersenen van mannen en vrouwen met MS. Deze data relateren we aan de aanwezigheid van MS-ontstekingen en mate van remyelinisatie. 

Resultaten

Wij hebben de concentraties van neurosteroïden in de hersenen van mannen en vrouwen met MS bepaald. Het progesteron-achtige hormoon allopregnanolone blijkt significant hoger in MS-ontstekingen bij vrouwen. Bij mannen was juist de oestrogeen en progesteron productie verminderd. Belangrijk was dat in gebieden met myeline herstel de hoeveelheid testosteron was verminderd bij mannen, maar niet bij vrouwen met MS. Oligodendrocyten zijn hersencellen die myeline aanmaken. Deze cellen kunnen we kweken in het laboratorium. We vonden dat deze cellen meer myeline gaan aanmaken wanneer testosteron werd toegevoegd. Testosteron kan dus remyelinisatie bevorderen. Microgliacellen zijn de afweercellen van het centrale zenuwstelsel. Toevoeging van neurosteroïden aan gekweekte microglia cellen afkomstig van een gezonde hersendonor, had opzienbarend weinig effect. Echter, wanneer deze microglia cellen worden geactiveerd zoals in MS, dan hebben de hormonen een ontstekingsremmend effect.  

Impact

Onze resultaten tonen een verstoorde balans van neurosteroïden in de hersenen van donoren met MS. Verder vinden we dat neurosteroïden betrokken zijn bij zowel het ontstaan van ontstekingen als bij myelineherstel. Het doel is om deze verstoring te compenseren in MS. Neurosteroïden zijn lichaamseigen stoffen die goed toegepast zouden kunnen worden als aanvullende therapie.

Dr. S. Luchetti (Nederlandse Hersenbank, Amsterdam) 12-793MS

€ 116.121,- voor 3 jaar, lopend in 2017


Publicaties

Luchetti S, Huitinga I, Swaab DF. Neurosteroid and GABA-A receptor alterations in Alzheimer's disease, Parkinson's disease and multiple sclerosis. Neuroscience. 2011 Sep 15;191:6-21.

Luchetti S, van Eden, CG, Schuurman S, Van Strien ME, Swaab DF and Huitinga I. Gender differences in multiple sclerosis: induction of estrogen signaling in male and progesterone signaling in female lesions. J Neuropathol Exp Neurol. 73(2014):123-35.