Pre-actieve laesies: de sleutel tot het herstel van ontstekingen?

Belang

Het doel van het onderzoek was het bestuderen van heel subtiele veranderingen in het hersenweefsel tijdens MS, die voorafgaan aan de ontwikkeling van echte ontstekingshaarden. Deze veranderingen, die we ‘pre-actieve laesies’ noemen, zijn het resultaat van de activiteit van verschillende hersencellen: De myeline-vormende cellen,  zogenaamde oligodendrocyten, en microglia die een belangrijke rol spelen bij het in gang zetten van afweer- en herstelprocessen. Als beide celtypen op een bepaalde plaats samen actief worden leidt dit soms tot de vorming van echte ontstekingshaarden. We weten echter ook dat dat lang niet altijd gebeurt. Het is daarom aannemelijk dat er mechanismen bestaan die de ontwikkeling van een pre-actieve laesie tot een volwaardige ontsteking stimuleren, terwijl andere mechanismen dat juist op een natuurlijke manier tegengaan. Door meer te weten te komen over deze verschillende mechanismen, hopen we nieuwe aanwijzingen te krijgen over manieren en middelen om de remmende mechanismen te versterken. 

Methode

Om meer te weten te komen over pre-actieve laesies en de betrokken biologische processen, onderzoeken we de precieze samenstelling van deze gebiedjes in hersenen. Daarnaast worden betrokken hersencellen gekweekt uit hersenmateriaal, zo kunnen we bestuderen hoe de cellen reageren op allerlei prikkels. Met dit onderzoek kunnen we omstandigheden vinden die de vorming van pre-actieve laesies nabootsen, en vervolgens factoren die hun ontwikkeling tot echte ontstekingshaarden bevorderen, of juist remmen. 

Resultaat

We hebben gevonden dat microglia geactiveerd raken op hetzelfde moment dat oligodendrocyten een zekere vorm van stress ervaren. Dat laatste is zichtbaar doordat het stress-eiwit HSPB5 zich ophoopt in de cellen. In reactie daarop gaan omringende microglia allerlei stoffen produceren die het hersenweefsel beschermen, zo laten de celkweek experimenten zien. De pre-actieve laesies bevatten deze stoffen ook. Verrassend genoeg verandert het productieprofiel van microglia drastisch wanneer ze tevens in contact komen met interferon-gamma, een signaalstof dat door bepaalde afweercellen wordt aangemaakt. Als ‘door een wesp gestoken’ maken microglia in zo’n situatie ineens allerlei agressieve stoffen die een ontsteking juist bevorderen. Deze zijn inderdaad ook tijdens MS in de hersenen te zien op precies die plaatsen waar zich een echte ontsteking voordoet. Deze bevindingen wijzen er sterk op dat interferon-gamma een cruciale aanjager is van de ontstekingen die MS veroorzaken, terwijl de producten die door microglia worden gemaakt in de afwezigheid van de signaalstof juist beschermend zijn. 

Impact

Door de beschermende stoffen die microglia in pre-actieve laesies maken beter in kaart te brengen, kunnen nieuwe kandidaat medicijnen worden geïdentificeerd die hun werking nabootsen, of de vorming van deze stoffen stimuleren. 

 

Prof.dr. S. Amor (VUmc, Amsterdam) 10-726 MS

€ 243.693,- voor 4 jaar, afgerond in 2016


Publicaties

van Horssen J, Singh S, van der Pol S, Kipp M, Lim JL, Peferoen L, Gerritsen W, Kooi EJ, Witte ME, Geurts JJ, de Vries HE, Peferoen-Baert R, van den Elsen PJ, van der Valk P, Amor S. Clusters of activated microglia in normal-appearing white matter show signs of innate immune activation. J Neuroinflammation. 2012 9:156.

Bsibsi M, Peferoen LA, Holtman IR, Nacken PJ, Gerritsen WH, Witte ME, van Horssen J, Eggen BJ, van der Valk P, Amor S, van Noort JM. Demyelination during multiple sclerosis is associated with combined activation of microglia/macrophages by IFN-γ and alpha B-crystallin. Acta Neuropathol. 2014 ;128:215-29.

Amor S, Peferoen LA, Vogel DY, Breur M, van der Valk P, Baker D, van Noort JM. Inflammation in neurodegenerative diseases--an update. Immunology. 2014 Jun;142(2):151-66.

Peferoen L, Kipp M, van der Valk P, van Noort JM, Amor S. Oligodendrocyte-microglia cross-talk in the central nervous system. Immunology. 2014 Mar;141(3):302-13.

Peferoen LA, Vogel DY, Ummenthum K, Breur M, Heijnen PD, Gerritsen WH, Peferoen-Baert RM, van der Valk P, Dijkstra CD, Amor S. Activation status of human microglia is dependent on lesion formation stage and remyelination in multiple sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol. 2015 74:48-63.

Peferoen LA, Gerritsen WH, Breur M, Ummenthum KM, Peferoen-Baert RM, van der Valk P, van Noort JM, Amor S. Small heat shock proteins are induced during multiple sclerosis lesion development in white but not grey matter. Acta Neuropathol Commun. 2015 3:87.

Clarner T, Janssen K, Nellessen L, Stangel M, Skripuletz T, Krauspe B, Hess FM, Denecke B, Beutner C, Linnartz-Gerlach B, Neumann H, Vallières L, Amor S, Ohl K, Tenbrock K, Beyer C, Kipp M. CXCL10 Triggers Early Microglial Activation in the Cuprizone Model. J Immunol. 2015 Apr 1;194(7):3400-13.

Ummenthum K, Peferoen LA, Finardi A, Baker D, Pryce G, Mantovani A, Bsibsi M, Bottazzi B, Peferoen-Baert R, van der Valk P, Garlanda C, Kipp M, Furlan R, van Noort JM, Amor S. Pentraxin-3 is upregulated in the central nervous system during MS and EAE, but does not modulate experimental neurological disease. Eur J Immunol. 2016 46:701-11.

Peferoen et al. Book chapter: Demyelinating disorders of the CNS editor Woodroofe and Amor.