Rol T-cel in MS hersenen
Methode: T-cellen zijn uit hersenweefsel (stukje normale witte stof, 2 stukjes aangetaste witte stof en hersenvocht) gehaald van vijf overleden mensen met MS (in samenwerking met de Nederlandse Hersenbank in Amsterdam). Met behulp van scRNAseq zijn deze T-cellen geanalyseerd op de expressie van (a) >1500 genen/cel (het transcriptoom) en (b) tegelijkertijd de TCR (‘vingerafdruk van elke T cel’). T-cellen gebruiken de TCR om onderdelen van een specifiek eiwit te herkennen. De TCR van individuele T-cel klonen (TCK), die in grote aantallen in het hersenweefsel werden aangetroffen en derhalve potentieel betrokken zijn bij het ziekteproces, werden in het laboratorium nagemaakt om te onderzoeken waartegen ze gericht zijn, d.w.z. het eiwit van een virus of een hersencel, en uiteindelijk is de locatie van de desbetreffende TCK in het restant van het originele hersenweefsel aangetoond m.b.v. geavanceerde histologie (o.a. TCR-specifieke ISH).
Karakteriseren van MS-geassocieerde T-cel klonen
Resultaat: De T-cellen uit het hersenmateriaal zijn met name uit cytotoxische T-cellen. In tegenstelling tot de T-cellen in het hersenvocht, waren de T-cellen in het hersenweefsel actieve geheugen T-cellen die weefsel-verankerde kenmerken hadden (z.g. effector memory tissue-resident T-cellen, TRM cellen). Deze eigenschappen waren nagenoeg identiek in de normale witte stof als witte stof laesies van dezelfde patiënt als wel tussen de 5 MS-patiënten die binnen deze studie in detail bestudeerd zijn. In alle patiënten werden dominante TCK, met name van de cytotoxische T-cellen, gevonden in zowel het hersenvocht als hersenweefsel. Deze waren uniek per MS-patiënt. De activiteit van de TCKs verschilden binnen de weefsels, wat duidt op een actieve rol bij het lokale ziekteproces. Bioinformatische analyse (m.b.v. GLIPH2.0 software) van de TCRs (vingerafdrukken) van alle T-cellen duidde op virus-herkenning van een aantal TCKs, met name van de overheersende cytotoxische TCKs. De desbetreffende TCRs werden gekopieerd en in het laboratorium in cytotoxische T-cellen gezet om te bestuderen eiwit herkend wordt. Voorlopige resultaten bevestigen de herkenning van een virus, welke in het restant hersenweefsel van dezelfde MS patiënt werd aangetoond. Deze cytotoxische TCK werd in de gewone witte stof aangetroffen, maar ook in acute hersen laesies gevonden.
Therapieën gericht op T-cellen
Impact: Binnen deze studie zijn een groot aantal methodes ontwikkeld om – voor het eerst in de wereld – de rol van T-cellen in de hersenen van MS patiënten in detail te bestuderen. De resultaten van dit unieke onderzoek duiden op de aanwezigheid van cytotoxische, actieve, geheugen T-cellen, in zowel aangedaan als normale witte stof van MS patiënten. Deze cel populatie omvat patiënt-specifieke dominante TCKs die een variatie in activiteit vertonen (actief tot uitgeput) en waarvan een aantal mogelijk gericht zijn tegen virussen. Bij één cytotoxische T-cel kloon is zowel de virus-specificiteit als de locatie in het actief ontstoken hersenweefsel (acute MS laesie) aangetoond. In conclusie, virus-specifieke cytotoxische T-cellen spelen mogelijk een rol bij het actieve ziekteproces in de hersenen van patiënten met langdurig MS.
Projectnummer: 17-995