Afgifte verpakt medicijn voor myelineherstel

Dr. I.S. Zuhorn, Dr. W. Baron, P. van Schaik

“GD1a is een stof die het herstel van myeline bij MS kan bevorderen. Dit potentiele medicijn kan echter de bloed-hersenbarrière niet passeren en bereikt daardoor niet de plek waar het zijn werking heeft. Daarom gaan we GD1a insluiten in G23 gedecoreerde verpakkingen die ervoor zorgen dat GD1a wél de hersenen kan bereiken. Tevens testen we de afgifte van verpakt GD1a in MS-specifieke kweekmodellen.” Wia Baron

Belang

Bij MS raakt de isolatielaag om de uitlopers van zenuwcellen (myeline) door nog onbekende oorzaak beschadigd. Myeline speelt een belangrijke rol bij het soepel en snel overdragen van zenuwprikkels. Het niet tijdig opnieuw aanmaken van myeline mondt uit in het afsterven van zenuwcellen. Dit leidt tot aantasting van functies van hersenen en ruggenmerg en vervolgens tot neurologische uitvalverschijnselen. De huidige medicijnen zijn gericht op het onderdrukken van de ontstekingen, waardoor het aantal en ernst van de klachten vermindert. Deze medicijnen zorgen helaas niet voor het herstel van myeline, waardoor de zenuwcellen uiteindelijk afsterven en de ziekte een progressief beloop krijgt.

Methode

In MS wordt het myelineherstel onder meer verhinderd door de klontering en ophoping van het eiwit fibronectine. Wij hebben eerder aangetoond dat het herstel van myeline onder deze omstandigheden gestimuleerd kan worden door het toedienen van een gesuikerde vetstof (GD1a). Voor een mogelijke klinische toepassing van GD1a is het noodzakelijk dat we een oplossing vinden om GD1a de bloed-hersenbarrière te laten passeren. In dit onderzoek maken we gebruik van G23-gedecoreerde ‘verpakkingen’, waarvan al is aangetoond dat deze wél de bloed-hersenbarrière kunnen passeren. Het passeren van de bloed-hersenbarrière van het verpakte  GD1a, en het effect van GD1a afgifte op myelinevorming worden getest in kweekmodellen met cellen van mensen met MS.

Figuur 1: Schematisch overzicht van de doelen van het onderzoek.
Doel 1: Afgifte van GD1a aan oligodendrocyt voorlopercellen (OPCs) door middel van nanodeeltjes (bijv. liposomen), resulterend in myelinevorming in een MS-laesie omgeving.
Doel 2: Transport van GD1a-bevattende nanodeeltjes over de bloed-hersenbarrière (BBB) door middel van het G23 peptide.
Doel 3: Myelinevorming door OPCs in een MS laesie omgeving ná transport van GD1a-bevattende nanodeeltjes over de BBB.

 

Resultaat

We hebben in kweekmodellen meerdere ‘verpakkingen’ voor GD1a getest op zowel het adequaat stimuleren van myelinevorming in de aanwezigheid van fibronectine als het passeren van de bloed-hersenbarrière. Inmiddels hebben we een ‘verpakking’ gevonden die voor beide doeleinden geschikt lijkt te zien. Deze verpakking zijn we nu aan het optimaliseren. Ook hebben we de patiënt-specifieke kweekmodellen voor myelinevorming en de bloed-hersenbarrière geoptimaliseerd met de allernieuwste methodes.

 

Impact

Het vinden van een veilige en niet-invasieve manier om GD1a specifiek in de hersenen te brengen kan als startpunt dienen voor een mogelijke klinische toepassing van GD1a om het herstel van myeline te stimuleren.

 

Dr. I.S. Zuhorn

Dr. W. Baron en Dr. I.S. Zuhorn (UMCG, Groningen) - 16-944MS

€ 249.474,- voor 4 jaar, 2017-2021

Pauline van Schaik, promovenda werkzaam op het onderzoek, ontving in 2018 een Monique Blom de-Wagt Grant. Met deze reisbeurs bracht zij een werkbezoek aan het Shusta-laboratorium in Winsconsin. 
 


publicaties:

Qin, J, Sikkema, AH, van der Bij, K, de Jonge, JC, Klappe, K Nies, V, Jonker, JW, Kok, JW, Hoekstra, D, Baron, W. (2017). GD1a overcomes inhibition of myelination by fibronectin via activation of protein kinase A: implications for multiple sclerosis. J Neurosci 37:9925-9938.