Hoe dragen ijzer- en vetophoping bij aan myelineschade?

Het spoor van ijzer

Wie Aletta spreekt, merkt het snel: ze houdt van uitpluizen. Wat veroorzaakt de myelineschade bij MS en waarom? Dankzij financiering door de Gemmy & Mibeth Tichelaar Foundation kon ze de rol van ijzer in MS-laesies onderzoeken*. Dat deed ze de afgelopen periode in Amsterdam, en doet ze nu in Milaan. Daar werkt ze met gekweekte hersencellen om haar eerdere bevindingen stap voor stap te testen.

Aletta focust zich op de plekken waar myeline is verminderd of verdwenen (MS-laesies), omdat daar een opvallend verschijning te zien is. Bij een deel van de MS-laesies hoopt ijzer op in microglia, ook wel de afweercellen van de hersenen genoemd. Die laesies met ijzerophopingen kunnen langer ‘actief’ blijven, verder doorgroeien en zorgen voor een snellere achteruitgang van mensen met MS. Als we begrijpen wat er in de microgliacellen misgaat, komen targets in beeld om die myelineschade mogelijk kunnen afremmen.

Weefsel wijst de weg

In de onderzoeksgroep van prof. Inge Huitinga (Nederlands herseninstituut en – Hersenbank) startte Aletta met het bekijken van hersenweefsel van overleden hersendonoren met MS. Daarin bestudeerde ze heel gericht het effect van ijzer in en rond laesies. Na talloze kleuringen van immuuncellen begon het beeld zich te vormen. Die analyses gaven steeds beter weer waarom ijzeropslag in microglia bij MS nadelige gevolgen kan hebben.

Maar er ontstonden ook nieuwe vragen, die meereisden naar Milaan. Dankzij de Gemmy & Mibeth Tichelaar prijs en Rubiconbeurs kan Aletta nu in het buitenland op dit onderzoek voortbouwen. Maar wat heeft ze tot nu toe gevonden in het hersenweefsel? Dit zijn de vier belangrijkste bevindingen uit Aletta’s recente analyses:

1. Als microglia naast ijzer óók vetten opnemen, ziet Aletta meer schade aan de zenuwuitlopers en meer stress in het weefsel, wat weer andere immuuncellen kan activeren.
2. In diezelfde laesies duikt vaker het stofje fibrinogeen op in het hersenweefsel, een soort stollingsfactor. Dit duidt op ‘lekkage’ van de bloed-hersenbarrière, die bij MS niet optimaal functioneert.
3. Microgliacellen in die laesies, met opgenomen ijzer én vetten, hebben ook beschadigde lysosomen. Dat zijn de afvalverwerkingsfabriekjes van cellen. Daardoor kunnen de ijzer en vetten mogelijk zich blijven opstapelen.
4. Microgliacellen met ijzer lijken een actievere stofwisseling te hebben. Dat betekent: harder aan de slag, maar mogelijk ontregeld.

Hoe werken de microgliacellen?

In Milaan probeert Aletta te begrijpen of er echt een oorzakelijk verband is tussen haar bevindingen. In het lab werkt ze met microgliacellen in een kweekschaaltje, waaraan ze ijzer en/of vetstoffen toevoegt. Daarna kijkt ze wat er in de cellen verandert.

Wat opvalt is dat cellen die zowel vetstoffen (lipiden) als ijzer kregen, een verandering laten zien in de werking van hun afvalverwerkingsfabriekjes. En die zijn belangrijk voor een goede verwerking van stoffen, waaronder ijzer en vetten, die anders ophopen omdat ze niet goed afgevoerd kunnen worden.

De komende tijd onderzoekt Aletta verder of die afvalverwerkingsfabriekjes ook daadwerkelijk beschadigd raken, zoals in het hersenweefsel al te zien was. Daarna wil ze het in kaart brengen welke genen actief zijn in deze microglia en hoe ze zich gedragen. Tot slot volgt een stap richting een systeem dat de complexe communicatie tussen microglia en andere hersencellen weergeeft bij het ontstaan en uitbreiden van MS-laesies.

Schade afremmen

Al dit speurwerk draait het uiteindelijk om één vraag: hoe kan schade in de hersenen afgeremd of voorkomen worden? Door scherp te krijgen hoe ijzer en vetten samen microglia kunnen ontregelen ontstaan aanknopingspunten voor nieuwe behandelingen.

Dat Aletta de stap van weefselonderzoek in Nederland naar mechanistische experimenten in het buitenland kan zetten, is mede te danken aan de persoonlijke beurs voor talentvolle jonge onderzoekers die zij ontving van de Gemmy & Mibeth Tichelaar Foundation.

*Meer weten over het onderzoek van Aletta? Lees hier verder.