“Waarom het herstel van myeline bij mensen met MS niet goed verloopt is nog onbekend. Met verschillende technieken brengen wij de factoren in beeld die de aanmaak van myeline remmen of kunnen stimuleren in de door MS aangedane hersengebieden. Zo wordt duidelijk hoe we behandeling gericht op het herstel van myeline moeten aanpakken.”
Dr. Jan Meilof
Belang: Bij multiple sclerose (MS) treedt er beschadiging op van de isolatielaag (myeline) rond zenuwbanen in de hersenen en het ruggenmerg. We weten hoe onder normale omstandigheden myeline wordt gemaakt, maar hoe komt het dat na myelineverlies (demyelinisatie) het herstelproces (remyelinisatie) bij mensen met MS niet goed verloopt? Als we de factoren kennen die remyelinisatie remmen of stimuleren, opent dit nieuwe mogelijkheden om MS te behandelen en zo achteruitgang in het functioneren van mensen met MS te vertragen of misschien zelfs te voorkomen.
Steun dit onderzoek.
Methoden en resultaten: Met geavanceerde technieken en vanuit verschillende invalshoeken, hebben we in 3 onderzoekslijnen zeer gedetailleerd gekeken naar wat er gaande is in hersenweefsel van overleden mensen met MS. In dit waardevolle onderzoeksmateriaal maakten we onderscheid tussen witte en grijze stof gebieden van de hersenen die zichtbaar waren aangetast (MS-laesies) en niet-zichtbaar aangedaan waren.
In onderzoekslijn 1 hebben we gebruik gemaakt van spatial transcriptomics. Deze innovatieve techniek maakt het mogelijk om de activiteit van genen in weefsel te bepalen, waardoor we genactiviteit profielen kunnen onderscheiden. We zien dat welke genen ‘aan’ en ‘uit’ staan in de verschillende hersencellen sterk afhankelijk is van de locatie van de cellen in het hersenweefsel. Er is sprake van een gradiënt, waarbij genen meer of minder actief zijn in cellen naarmate ze dichterbij of verder weg liggen van een laesie. Zo hebben we rondom actieve MS-laesies een rand met een specifiek profiel van genactiviteit vastgesteld in onder andere microglia cellen, de immuuncellen van de hersenen. Door middel van computer analyses hebben we gevonden dat deze rand gevormd wordt vóórdat de kern van de laesie ontstaat. Ook zien we variatie in genactiviteit tussen verschillende soorten MS-laesies. Op basis van deze genactiviteit profielen, kunnen we de ontwikkeling van MS-laesies volgen en vaststellen wat er cellulair en moleculair gaande is. Zien we een positief profiel, dat het herstel van myeline ondersteunt, of juist een negatief profiel en verandert de laesie in een niet herstelbare laesie? Zo spelen astrocyten een belangrijke rol in het aansturen van cellen die myeline vormen (oligodendrocyten). Met de primitieve stamcellen uit onze MSiPS Biobank kunnen we astrocyten maken. We hebben ontdekt dat astrocyten van mensen met de relapsing-remitting vorm van MS, één of meerdere signaalstoffen afgeven die de vorming van myeline membranen in nieuw-gevormde oligodendrocyten in een kweekschaal verhinderd.
In onderzoekslijn 2 lag de focus op de extracellulaire matrix, oftewel het steunweefsel tussen cellen. We hebben een techniek ontwikkeld waarmee het mogelijk is om alle cellen uit zeer dunne plakjes humaan hersenweefsel te verwijderen, waardoor we enkel dit steunweefsel overhouden. Met behulp van discovery proteomics onderzochten we welke eiwitten er in het steunweefsel aanwezig zijn. Daarnaast hebben we de verschillende soorten hersencellen afzonderlijk opnieuw toegevoegd om te zien welk direct effect het steunweefsel op deze celtypen heeft. In de grijze stof zien we dat er al een verandering in de eiwitsamenstelling van het steunweefsel is vóór er een laesie is gevormd. Deze verandering in het steunweefsel heeft mogelijk invloed op microglia cellen. In de witte stof daarentegen, zien we pas een verandering in de eiwitsamenstelling van het steunweefsel als er al een MS-laesie gevormd is. Opvallend is dat het steunweefsel in de MS-laesies geen nadelige invloed lijkt te hebben op de ontwikkeling van de voorlopercellen tot myeline-vormende cellen (oligodendrocyten) Dit wijst erop dat het steunweefsel waarschijnlijk op een indirecte manier het herstel van myeline beïnvloedt.
In onderzoekslijn 3 hebben we de in situ cell surface proteomics techniek gebruikt om verstoorde communicatie tussen cellen in ogenschijnlijk gezond hersenweefsel op te sporen. In de grijze stof zagen we veranderingen in oppervlakte eiwitten die fungeren als antennes in de verbindingen tussen zenuwcellen (synapsen). In de witte stof zijn deze veranderingen gerelateerd aan verhoogde energiebehoefte. In zowel gezond ogende witte als grijze stof zijn er tekenen van veranderingen in oppervlakte eiwitten die een rol spelen in het functioneren van de beschermende bloed-hersenbarrière. Daarnaast hebben we met een nieuwe elektronenmicroscopie methode (nanotomy) zo sterk ingezoomd, dat we het hersenweefsel tot in het kleinste detail konden onderzoeken. We zagen in witte stof waar nog geen zichtbare laesies waren, een verlies van de kleinere zenuwuitlopers (axonen). Dit wordt mogelijk gecompenseerd door zwelling van de overgebleven gemyeliniseerde zenuwuitlopers en een aanpassing van de dikte van myeline. Myeline is gelaagd en opvallend was de aanwezigheid van ongelijk uitziende myeline lagen in sommige gemyeliniseerde zenuwuitlopers. We hebben dit ‘belted myeline’ genoemd en dit is mogelijk gerelateerd aan nieuwe aanmaak van myeline. In sommige witte stof MS-laesies werden we verrast door de aanwezigheid van synapsen en celkernen van zenuwcellen, kenmerken die normaal alleen in grijze stof voorkomen. Aanvullende bevindingen wijzen op plaatselijke aanmaak van nieuwe zenuwcellen (neurogenese), en geven nieuwe inzichten in waarom herstel van myeline bij MS vaak onvoldoende lukt.
Impact: We hebben zowel in de grijze als witte stof hersenweefsel van mensen met MS, veranderingen gevonden in gebieden waar geen zichtbare laesies aanwezig zijn. Dit biedt aanknopingspunten voor therapieën die zich richten op het vertragen van de sluimerende achtuitgang bij MS. Daarnaast hebben we beter in beeld gekregen van de processen die bijdragen aan de progressie van MS-laesies en het falen van myelineherstel. Om myelineherstel te verbeteren, en daarmee de achteruitgang bij MS daadwerkelijk te remmen, is het belangrijk om behandelingen te ontwikkelen die zich specifiek richten op cellen die het myelineherstel ondersteunen. Uit ons onderzoek blijkt dat astrocyten en microglia cellen belangrijke kandidaten zijn.
Dit project is mede mogelijk gemaakt door MS Missie Peru en Rita Zoetemelk
Projectnummer: 18-733c
