“Waarom het herstel van myeline bij mensen met MS niet goed verloopt is nog onbekend. Met verschillende technieken brengen wij de factoren in beeld die de aanmaak van myeline remmen of kunnen stimuleren in de door MS aangedane hersengebieden. Zo wordt duidelijk hoe we behandeling gericht op het herstel van myeline moeten aanpakken.”
Dr. Jan Meilof
Belang: Bij multiple sclerose (MS) treedt er beschadiging op van de isolatielaag (myeline) rond zenuwbanen in de hersenen en het ruggenmerg. We weten hoe onder normale omstandigheden myeline wordt gemaakt, maar we weten nog steeds niet waarom het herstel van myeline (remyelinisatie) bij mensen met MS niet goed verloopt. Als we de factoren kennen die remyelinisatie remmen of stimuleren, opent dit nieuwe mogelijkheden om MS te behandelen en zo achteruitgang in het functioneren van mensen met MS te vertragen of misschien zelfs te voorkomen.
Steun dit onderzoek
Methode: Onze focus in dit onderzoek ligt op de zoektocht naar factoren die een stimulerende of remmende werking hebben op de myeline producerende cellen en is onderverdeeld in drie nauw met elkaar verbonden onderzoekslijnen.
In onderzoekslijn 1 wordt gebruik gemaakt van spatial transcriptomics, een innovatieve techniek die het mogelijk maakt om de activiteit van genen te bepalen in het hersenweefsel. Hierdoor kunnen we de aanwezigheid van celtypes en de daarbij behorende gen-activiteit in aangetast hersenweefsel (‘MS-laesies) heel gedetailleerd in kaart brengen. Verder onderzoek moet uitwijzen wat de rol is van de gevonden genen op het uitblijven van myelineherstel.
In onderzoekslijn 2 ligt de focus op de extracellulaire matrix, oftewel het steunweefsel dat tussen cellen ligt. We maken gebruik van een techniek waarmee het mogelijk is om de cellen uit het hersenweefsel te verwijderen, waardoor we enkel het steunweefsel overhouden en kunnen bestuderen. Zo vergelijken we de eiwitsamenstelling en de stijfheid van het steunweefsel in de door MS aangetaste gebieden met het steunweefsel in nabijgelegen niet aangetast weefsel. Zien we veranderingen en wat is het effect van deze veranderingen op de verschillende celtypen? Vinden we factoren die het herstel van myeline in dit steunweefsel belemmeren? Kunnen we middelen vinden om dit te beïnvloeden, waardoor myeline herstel wel kan optreden?
In onderzoekslijn 3 zijn we op zoek naar verstoorde communicatie tussen verschillende celtypen en hun omgeving. Komt dit doordat er afwijkende eiwitten op het oppervlak van verschillende celtypen in MS-laesies zitten? Daarnaast zoomen we met behulp van een nieuwe microscopie methode (nanotomy) in op de MS-laesie en brengen we de aangetaste en niet aangetaste gebieden zeer gedetailleerd in kaart. Deze ‘landkaart’ maakt het mogelijk om subtiele veranderingen in het uiterlijk en de inhoud van cellen en hun omgeving, waaronder het steunweefsel, op te sporen.
De cellijnen vanuit onze MSiPS Biobank worden bij alle 3 onderzoekslijnen gebruikt. Met de gereprogrammerde cellen van mensen met en zonder MS maken we ‘hersenen in een kweekschaal’, waarmee we het effect van de gevonden factoren op myeline herstel kunnen toetsen.
In 2023 wordt dit onderzoek uitgebreid door niet alleen te kijken naar myeline herstel in witte stof, maar ook in grijze stof.
Voorlopige en verwachte resultaten: De resultaten van onderzoekslijn 1 laten zien dat de ligging in het hersenweefsel van invloed lijkt te zijn op welke genen ‘aan’ en ‘uit’ staan in hersencellen. We zien een soort van gradiënt, waarbij genen meer of minder actief zijn in cellen naarmate ze dichterbij of verder weg liggen van een laesie. Ook zien we variatie in genexpressie tussen de verschillende MS-laesie types. Op basis van deze gen activiteit profielen, kunnen we de ontwikkeling van de MS-laesie types volgen, oftewel wordt het herstel van myeline ondersteunt of blijft het herstel uit. De voorlopige bevindingen van onderzoekslijn 2 suggereren dat er in de grijze stof gebieden vroege veranderingen in de eiwitsamenstelling van steunweefsel te vinden zijn. Zelfs nog voordat er sprake is van myeline afbraak. In de witte stof gebieden detecteren we alleen in de aangetaste gebieden veranderingen in het steunweefsel. Net als in onderzoekslijn 1 zien we ook hier variatie tussen de verschillende laesie types. Deze resultaten wijzen op functionele verschillen van het steunweefsel in de verschillende hersengebieden.
Om iets te kunnen zeggen over mogelijke miscommunicatie in MS-laesies, de focus van onderzoekslijn 3, hebben we eerst in kaart gebracht welke oppervlakte eiwitten een rol spelen bij een succesvol herstel van myeline. Op dit moment onderzoeken we of deze eiwitten in MS-laesies mogelijk afwezig zijn op het oppervlak en of dit bijdraagt aan het uitblijven van myelineherstel. Ook is er een begin gemaakt met de analyses van de zeer gedetailleerde landkaarten. In de witte stof gebieden van niet zichtbaar aangetast hersenweefsel van mensen met MS zien we een verminderde dichtheid van zenuwvezels. Dit wijst op verlies van zenuwvezels wat gecompenseerd wordt door de overgebleven zenuwvezels, door middel van zwelling. Hierbij wordt de dikte van myeline ook aangepast. Deze structurele verschillen wijzen op pathologische veranderingen in hersenweefsel van mensen met MS.
Impact: Met de resultaten van de beschreven 3 onderzoekslijnen kunnen we een uitspraak doen over welke processen en factoren het herstel van myeline verstoren in MS. Ook kunnen we op deze manier de processen, die betrokken zijn bij myeline afbraak, onderzoeken. Hierdoor krijgen we meer duidelijkheid over hoe we behandeling, gericht op het herstel van myeline en dus op het daadwerkelijk remmen of voorkomen van de achteruitgang bij mensen met (progressieve) MS, moeten aanpakken.
Dit project is mede mogelijk gemaakt door MS Missie Peru en Rita Zoetemelk
Projectnummer: 18-733c
