Nieuw doelwit om falend myelineherstel te overwinnen

Hindernis myelineherstel verwijderen

Belang: Myeline is een isolerend laagje rondom zenuwdraden dat ervoor zorgt dat zenuwprikkels soepel en snel worden doorgeven. Bij mensen met MS wordt myeline door nog onbekende oorzaak afgebroken en niet altijd herstelt. Het uitblijven van myelineherstel leidt tot verlies van zenuwcellen en daardoor tot ziekteprogressie. We hebben eerder vastgesteld, dat door een ontstekingsreactie in de aangetaste gebieden natuurlijke vezels van het eiwit fibronectine zich ‘verkeerd’ opvouwen tot klonten. De fibronectine klonten hebben een negatief effect op het volgroeien van voorlopercellen tot cellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van myeline, de oligodendrocyten. Daarom gaan we in dit project onderzoeken of we deze hindernis voor het herstel van myeline kunnen laten verdwijnen. Onze voorlopige bevindingen laten zien dat het chaperonne-eiwit HSP90β betrokken is bij het ontvouwen van fibronectine, het vormen van gunstige vezels en het voorkomen van fibronectine klontering. Het manipuleren of aanbieden van het chaperonne-eiwit met de juiste kenmerken kan een middel zijn om het herstel van myeline mogelijk te maken.

Eiwit uitschakelen en veranderen

Methode: Wij vermoeden dat er door afbraak van myeline en de ontstekingsreactie bij MS nadelige veranderingen plaatsvinden in het chaperonne-eiwit, waardoor de specifieke functie van dit eiwit verloren gaat. Onze onderzoeksvraag is dan ook: Wat is de rol van het chaperonne-eiwit op de vouwing van fibronectine? Dit doen we door te bestuderen wat er gebeurt als we 1) het chaperonne-eiwit uitschakelen, 2) het chaperonne-eiwit extra activeren en 3) het chaperonne-eiwit veranderen. Voor ons onderzoek maken we gebruik van celkweekmodellen, waarin we het ontstaan van fibronectine klonten nabootsen. Vervolgens gaan we in gekweekte hersenweefselplakjes, waarin we het verlies van myeline en het vormen van fibronectine klonten nabootsen, definitief vaststellen of het manipuleren van dit chaperonne-eiwit inderdaad de ophoping van fibronectine klonten kan tegengaan. Met als uiteindelijk resultaat: myelineherstel.

Myelineherstel bevorderen

Resultaten: Onze voorlopige bevindingen laten zien dat het chaperonne-eiwit in de aangetaste gebieden bij mensen met MS is veranderd. In kweekmodellen blijkt dat dit veranderde chaperonne eiwit tijdens het nabootsten van een ontstekingsreactie naar de kern wordt verplaatst. Hierdoor functioneert het chaperonne-eiwit niet goed, waardoor mogelijk fibronectine klonten ontstaan. In het laboratorium gaan we nu deze verandering in het chaperonne-eiwit uitschakelen, waarbij we verwachten dat het chaperonne-eiwit niet naar de kern wordt verplaatst, waardoor de klontering wordt voorkomen.

Ziekteprogressie beperken

Impact: Het inzetten van het chaperonne-eiwit HSP90β om de ophoping van schadelijke fibronectine klonten te voorkomen, en zodoende myeline te herstellen, kan van essentieel belang zijn. Het is erop gericht om zenuwcellen te behouden, prikkelgeleiding te herstellen, en daarmee de progressie te beperken en mogelijk zelfs te stoppen.

Projectnummer: 20-1105