< Terug naar onderzoeken

Belang

Er is een grote behoefte aan nieuwe therapieën gericht op het beperken van de schade die ontstaat door laesies in de hersenen van mensen met MS. Om dit soort medicijnen te ontwikkelen, is het belangrijk te begrijpen hoe verschillende soorten laesies ontstaan. Laesies in de witte stof en in de grijze stof van de hersenen verschillen van elkaar, waarom is niet geheel duidelijk. In het ontstaan van witte stof laesies wordt een grote rol toegedicht aan immuuncellen die de hersenen binnen komen en aan zogenaamde geactiveerde gliacellen. Echter, in grijze stof laesies zien we maar weinig immuuncellen en activatie van gliacellen. In het huidige project zal worden gezocht naar de aanwezigheid van deze verschillen en de rol die verschillende soorten gliacellen spelen.

Microgliacel met uitlopers in hersenen van hersendonor met MS is gekleurd voor de marker Iba-1 (rood) en P2RY12 (groen)

Methode

Recent hebben wij in detail microgliacellen bestudeert in witte en grijze stof lesies van MS patiënten met behulp van een kleuringsmethode om eiwitten zichtbaar te maken die specifiek door microgliacellen worden gemaakt (TMEM119, P2RY12, Iba-1 en MHC-II). Daarnaast hebben we gekweekte microgliacellen gebruikt om de regulatie van deze eiwitten te bestuderen.

Daarnaast hebben we RNA geïsoleerd uit witte en grijze stof dat anatomisch onderdeel uitmaakt van 1 MS laesie, namelijk een leukocorticale laesie. Dit RNA is gesequenced zodat alle genen die er tot expressie komen gemeten kunnen worden. Dit hebben we ook gedaan van niet aangedane witte en grijze stof van MS patiënten.

Anne-Marie zoekt naar de oorzaken van MS

Helpt u mee?

Resultaat

De kleuringsresultaten laten zien dat de microglia-specifieke eiwitten (TMEM119 en P2RY12) in witte stof laesies omlaag gaan. Echter, in grijze stof laesies blijven deze eiwitten onveranderd aanwezig. Witte stof laesies laten veel ontsteking zien, gecombineerd met lage aanwezigheid van deze eiwitten. Grijze stof laesies laten weinig ontsteking zien gecombineerd met normale aanwezigheid van microglia-specifieke eiwitten. Om een mogelijke verklaring van dit verschil te vinden hebben we onderzocht of productie van deze eiwitten gereguleerd wordt door ontstekings-stoffen. Met behulp van gekweekte microgliacellen hebben we aangetoond dat de productie van microglia-specifieke eiwitten inderdaad wordt gereguleerd door deze ontstekings-stoffen. Daarnaast zien we verschillen in de reactie van microglia uit de grijze en uit de witte stof.

Van Wageningen et al., Acta Neuropathol. Commun. 7:206, 2019.

Na RNA sequencing vonden we genen die duidelijk in witte en grijze stoflaesies gereguleerd worden ten opzichte van niet aangedane stof. De overlap in de regulatie tussen de genen in witte en grijze stof is minimaal. Dit duidt op een duidelijk verschil in genregulatie tussen witte en grijze stof laesies. Cel-specifieke analyse liet zien dat in de witte stof met name astrocyte en axonale genen gereguleerd zijn terwijl in grijze stof microglia-genen meer gereguleerd zijn. Validatie van deze bevindingen zijn gedaan met kleuringen op hersenmateriaal.

Impact

Dit onderzoek toont aan dat de verschillen in ontsteking die we zien in witte en grijze stof MS-laesies deels verklaard kunnen worden door de verschillende respons van gliacellen op de locale situatie in laesies. In de zoektocht naar nieuwe, effectievere medicatie moet er rekening gehouden worden met deze inherente verschillen in gliacel responsen in witte en grijze stoflaesies.

Soort onderzoek
Budget € 249.170,- voor 4 jaar, 2016-2020
Subsidievorm Meerjarig project
Onderzoekers
Dr. A-M. van Dam Amsterdam UMC
T.A. van Wageningen Amsterdam UMC
Prof.dr. E. Boddeke Amsterdam UMC