“De zenuwuitlopers in MS-ontstekingen ontvangen signalen van ontsteking en van afbraak van myeline. Wij zien dat deze signalen leiden tot blijvende veranderingen in de zenuwcel en denken dat dit proces een belangrijke bijdrage levert aan de progressie van MS.”
Dr. Benjamin Clarkson
Belang: Meer dan de helft (43-70%) van de mensen met MS ervaart problemen met het denkvermogen (cognitie). Deze klachten leiden tot sterk verminderde kwaliteit van leven en beperkingen in het dagelijks leven. Bij personen met MS en cognitieve problemen, zijn er op MRI-beelden vaak afwijkingen te zien in de grijze hersenstof. In tegenstelling tot actieve MS-ontstekingen in de witte hersenstof, zijn deze beschadigingen niet duidelijk begrenst en verspreid door het weefsel. Men spreekt daarom van diffuse grijze stof schade.
De uitlopers van zenuwcellen, lopen door zowel de witte als grijze stof heen. Het zou daarom kunnen dat de signalen, die via deze uitlopers worden doorgegeven, bijdragen aan het ontstaan en verspreiden van diffuse schade. Dat is het vermoeden van onderzoeker dr. Benjamin Clarkson. In MS-ontstekingen (laesies) worden stofjes gemaakt die het afweersysteem activeren, zogenaamde ontstekingsbevorderende factoren. Uit eerder onderzoek van Clarkson blijkt dat zenuwcellen reageren op deze ontstekingsfactoren. De zenuwcellen gaan zich anders gedragen in aanwezigheid van deze factoren, doordat er andere genen ‘aan’ worden gezet. Het zou goed kunnen dat hierdoor de signaaloverdracht van de ene naar een andere zenuw verandert. Clarkson vermoedt dat dit proces bijdraagt aan het verspreiden van diffuse schade. Op deze manier zou ontsteking kunnen leiden tot progressie van MS en het geleidelijke verlies van cognitieve functies.
Methode: Om je lichaam te laten bewegen, is het nodig dat er een signaal nodig vanuit het centrale zenuwstelsel naar bijvoorbeeld je arm wordt gestuurd. Zenuwcellen zijn met elkaar verbonden en geven deze ‘signalen’ aan elkaar door. Door ontsteking en verlies van myeline raakt de signaaloverdracht verstoord. Dit zorgt vervolgens voor het ontstaan van schade aan het hersenweefsel.
Clarkson heeft aanwijzingen dat een specifiek proces, genaamd ISGylation, een rol speelt in de progressie van MS. Het proces wordt zeer specifiek aangestuurd door regelfactoren. Uit eerder onderzoek komt naar voren dat onstekingsfactoren die aanwezig zijn in een MS-laesie het proces van ISGylation kan aanzetten.
Het project richt zich op drie specifieke onderzoeksvragen:
Resultaat: De onderzoeksresultaten laten zien dat er in MS meer ISGylation plaatsvindt in zenuwcellen en andere hersencellen. Clarkson en zijn collega’s hebben verder ontdekt welke ontstekingsfactoren het proces aanzwengelen. Ook vonden zij eiwitten die worden beïnvloed door ISGylation. Een interessante bevinding is dat ISGylation ervoor zorgt dat zenuwcellen kleine pakketjes uitscheiden. De pakketjes bevatten onder anderen het eiwit ISG15, een hoofdrolspeler in het ISGylation proces. Deze uitgescheiden pakketjes kunnen vervolgens opgenomen worden door microglia cellen, de afweercellen van de hersenen. De microglia cellen blijken te reageren op deze pakketjes: ze veranderen van vorm en gaan op hun beurt weer andere ontstekingsfactoren produceren.
Deze bevindingen geven inzicht in het zeer complexe samenspel tussen zenuwcellen en microglia cellen. Het vormt de eerste aanwijzing over hoe beschadiging en/of overbelasting van zenuwen, via aanmaak van ontstekingsfactoren en activatie van microgliacellen, kan leiden tot schade aan de grijze hersenstof. Vervolgonderzoek is nodig om de rol van ISGylation in het ontstaan van diffuse grijze stof schade verder te ontrafelen. Zo gaat dr. Clarkson bijvoorbeeld onderzoeken hoe activatie van microglia de verbindingen (synapsen) tussen zenuwstellen verstoren.
Impact: Het is belangrijk om een medicijn te vinden waarmee het ontstaan van diffuse grijze stof schade wordt geremd, omdat dit mogelijk kan worden ingezet voor de behandeling van cognitieve klachten bij MS. Als het proces van ISGylation, inderdaad de missende schakel is tussen ontsteking en schade, biedt dat perspectief. De regelfactoren die ISGylation aansturen, kunnen namelijk het doelwit zijn voor een nieuw medicijn. Doordat deze regelfactoren zo specifiek werken, is de kans op bijwerkingen van dergelijk nieuw medicijn relatief klein.
Dit onderzoek is mogelijk gemaakt door Moves
Projectnummer: 17-977
