“GD1a is een stof die het herstel van myeline bij MS kan bevorderen. GD1a kan echter de bloed-hersenbarrière niet passeren en bereikt daardoor niet de plek waar het zijn werking heeft wanneer het via de bloedbaan wordt toegediend. Daarom gaan we GD1a verpakken in ’pakketjes’ die ervoor zorgen dat GD1a wèl de hersenen kan bereiken. We testen vervolgens de afgifte van verpakt GD1a in MS-specifieke kweekmodellen.”
Dr. Wia Baron
Belang: Myeline, de isolatielaag om de uitlopers van zenuwcellen, speelt een belangrijke rol bij het soepel en snel overdragen van zenuwprikkels. Bij MS raakt deze isolatielaag door nog onbekende oorzaak beschadigd, wat gepaard gaat met ontstekingsreacties. Het niet tijdig opnieuw aanmaken van myeline resulteert in het verlies zenuwcellen. Dit leidt tot aantasting van functies van hersenen en ruggenmerg en vervolgens tot neurologische uitvalverschijnselen. De huidige medicijnen zijn gericht op het onderdrukken van de ontstekingen, waardoor de ernst van de klachten vermindert. Deze medicijnen zorgen echter niet voor het herstel van myeline, waardoor MS een progressief beloop krijgt.
Methode: Het myelineherstel wordt onder meer verhinderd door de klontering en ophoping van het eiwit fibronectine. In eerder onderzoek hebben we aangetoond dat het herstel van myeline onder deze omstandigheden gestimuleerd kan worden door het toedienen van een gesuikerde vetstof (GD1a). Voor een mogelijke klinische toepassing van GD1a is het noodzakelijk dat het GD1a in de hersenen terecht komt. In dit onderzoek maken we gebruik van G23-gedecoreerde ‘verpakkingen’, waarvan is aangetoond dat deze de bloed-hersenbarrière kunnen passeren. Het passeren van de bloed-hersenbarrière en het effect van GD1a afgifte op myelinevorming worden getest in MS-specifieke kweekmodellen.
Resultaat: We hebben eerst meerdere ‘verpakkingen’ voor GD1a getest op zowel het passeren van de bloed-hersenbarrière als het adequaat stimuleren van myelinevorming in de aanwezigheid van fibronectine. Niet alle ‘verpakkingen’ blijken geschikt te zijn voor het functioneel afleveren van GD1a aan myelinevormende cellen. De plaats waar GD1a in de cel wordt afgeleverd, blijkt namelijk belangrijk te zijn voor de werking van GD1a. We hebben een ‘verpakking’ voor GD1a gevonden die in hersenweefselplakjes, waarin de klontering van fibronectine is nagebootst, leidt tot myelineherstel. Echter, als we aan deze verpakking G23 koppelen en daarmee deze verpakkingen geschikt maken voor transport over de bloed-hersenbarrière, blijkt de afgifte van GD1a aan de myelinevormende cellen niet meer functioneel. Tevens hebben we hebben aangetoond dat een verkorte vorm van GD1a ook functioneel is en dit verkorte GD1a gaat mogelijk door over de BHB.
Middels humane kweekmodellen van de bloed-hersenbarrière hebben we aanwijzingen gevonden dat deze barrière van mensen met RRMS anders is dan de bloed-hersenbarrière van een broer of zus zonder MS. In vervolgonderzoek (project 22-1158 MS) gaan we deze verschillen gedetailleerd in kaart brengen. Dit kan nieuwe aangrijpingspunten opleveren voor het transporteren van GD1a over de bloed-hersenbarrière bij mensen met MS.
Impact: Het vinden van een veilige en niet-invasieve manier om GD1a specifiek in de hersenen te brengen en functioneel af te leveren aan myelinevormende cellen kan als startpunt dienen voor een mogelijke klinische toepassing van GD1a om het herstel van myeline te stimuleren. De verkregen informatie over het transport van de verschillende ‘verpakkingen’ over de bloed-hersenbarrière en de afgifte aan myelinevormende cellen kan worden ingezet voor andere potentiële medicijnen die myelineherstel stimuleren.
Pauline van Schaik, promovenda werkzaam op het onderzoek, ontving in 2018 een Monique Blom de-Wagt Grant. Met deze reisbeurs bracht zij een werkbezoek aan het Shusta-laboratorium in Winsconsin om patiënt-specifieke kweekmodellen van de bloed-hersenbarrière te leren maken.
Projectnummer: 16-94
