Ontmaskeren van de schadelijke B-cel

Schadelijke cellen ontmaskeren

Belang: Ocrelizumab is sinds 2020 goedgekeurd als eerste behandeling voor progressieve MS. Het middel verwijdert B-cellen uit de bloedbaan. Doordat dit medicijn werkzaam is weten we dat deze afweercellen bijdragen aan de achteruitgang bij MS. Er bestaan verschillende soorten B-cellen, zoals de B-cellen die antistoffen maken en B-cellen die andere afweercellen (de T-cellen) aansturen. Het is echter nog niet bekend welk type B-cel bijdraagt aan de ziekteprogressie van MS. Ook is onbekend of deze schadelijke B-cellen kunnen worden gebruikt om progressieve ziekte te voorspellen of te voorkómen. In eerder onderzoek hebben wij B-cellen van MS-patiënten bestudeerd. Dit onderzoek liet zien dat een molecuul genaamd ‘T-bet’ mogelijk direct betrokken is bij de ontwikkeling van actieve B-cellen. Daarbij vonden wij dat juist de B cellen met dit molecuul de hersenen kunnen binnendringen. Wij denken daarom dat deze T-bet-bevattende B-cellen de schadelijke cellen zijn in MS.

Individuele cellen vergelijken

Methode: In dit project gaan we de aanwezigheid, mate van ontwikkeling en functie van T-bet-bevattende B-cellen bepalen met zeer geavanceerde analysemethoden (tot op de individuele cel) en verschillende kweeksystemen. Hierbij vergelijken we progressieve MS patiënten met niet-progressieve MS patiënten. In het ErasMS zijn inmiddels al meer dan 700 afnames verzameld voor dit onderzoek. Door verschillende kenmerken van een B-cel te meten, kunnen we van deze cel een profiel opstellen. Wij gaan op zoek naar profielen die onderscheidend zijn voor ziekteprogressie (activatie, rekrutering naar de hersenen). Vervolgens gaan we bekijken of we ziekteprogressie kunnen voorspellen aan de hand van deze profielen. Daarbij maken we gebruik van het weefsel van de Nederlandse Hersenbank om ook de B-cellen die het centrale zenuwstel zijn binnengedrongen te kunnen bestuderen.  Tot slot, zullen we eerste stappen zetten om de schadelijk B-cel en zijn directe aanjager gericht te onderdrukken door een ‘twee-vliegen-in-één-klap’ strategie.

Ontstekingscellen identificeren

Resultaat: De verwachting is dat B-cellen uit het bloed van MS patiënten met een progressief beloop beter in staat zijn uit te groeien tot schadelijke B-cellen. Dit zijn de T-bet-bevattende B-cellen die de hersenen kunnen binnendringen en daar bijdragen aan ontsteking. Door het profiel van de schadelijke B-cellen in kaart te brengen, is het mogelijk om remmers te ontdekken zodat we kunnen voorkomen dat de schadelijke B-cellen actief worden en de hersenen binnen dringen.

Een belangrijke vraag is welke B-cellen migreren naar het centraal zenuwstelsel? Om antwoord te vinden op deze vraag hebben we B-cellen geïsoleerd en bestudeerd uit verschillende delen van het centraal zenuwstelsel van overleden hersendonoren met en zonder MS. Deze studie laat zien dat B-cellen bij MS-patiënten meer geneigd zijn om naar de hersenen te migreren en lokaal, in de hersenen zelf, te veranderen in antistof-producerende cellen. Dit gebeurt niet bij personen zonder MS. De lokale aanwezigheid van B-cellen hangt samen met een hogere laesie-activiteit en meer antistof productie. Vooral in de witte hersenstof en aan de randen van actieve MS-laesies zien we op gen-niveau aanwijzingen dat er lokaal antistoffen geproduceerd worden. Daarnaast hebben we aangetoond dat de aanwezigheid van antistof-producerende B-cellen ook correleert met andere afweercellen, de zogenaamde T-cellen. De interactie van B- en T-cellen is nodig om de B-cellen te laten veranderen in antistof-producerende cellen. Deze bevindingen suggereren dus dat de B-cellen lokaal, in de laesies, worden aangezet door T-cellen om antistoffen aan te maken.

Meer kennis over de rol van afweercellen bij MS

Impact: Dit onderzoek zal leiden tot meer kennis over het mechanisme waarmee B-cellen kunnen bijdragen aan de achteruitgang in MS. Wanneer we het profiel van schadelijke B-cellen in kaart hebben gebracht en kunnen meten in het bloed, biedt dit mogelijkheden voor gebruik als ‘biomarkers’ om ziekteprogressie op een weinig belastende manier te kunnen voorspellen. Daarnaast kan T-bet als aangrijpingspunt dienen voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën die enkel gericht zijn tegen de schadelijke B-cellen. Met deze aanpak kan progressie van MS in de toekomst eerder, specifieker en met minder bijwerkingen behandeld worden.